Le milieu du IIIe siècle apr. J.-C. marque le début des grandes invasions, au cours desquelles des tribus germaniques envahirent progressivement le territoire de l'Empire romain. L'ère des grandes invasions ^[1] , qui marque l'avancée de tribus germaniques et slaves et le déclin de l'Empire Romain d'Occident, englobe la période du IVe au VIe siècle.
Ce furent tout d'abord les Alamans ^[2] qui franchirent le Limes et réussirent à refouler les Romains derrière la ligne du Rhin.

Nous ne savons pas encore très bien qui étaient ces Alamans ^[4] . Tacite, par exemple, (Germania) ne les mentionne pas comme une tribu particulière. Il s'agit peut-être d'un terme générique ("alle Mannen" = "tous les hommes") désignant l'ensemble des tribus germaniques de la région du cours moyen de l'Elbe. Selon une autre théorie, il s'agirait de la tribu germanique des Suèbes, lesquels auraient attaqué les Romains "avec tous les hommes" et auraient finalement réussi à passer le Limes. Ils faisaient probablement partie du groupe des Wisigoths, venus des territoires du cœur de la Baltique. Dès lors, ils colonisèrent la région du Rhin Supérieur, remodelant considérablement le paysage humain marqué jusque là par les Romains.

Le caractère de frontière du Rhin Supérieur se dessine nettement pour la première fois au cours de cette période, comme l'illustrent entre autres les fortifications. Tandis que les Romains construisaient principalement leurs forts dans la plaine, sur la rive gauche du Rhin, les Germains préféraient quant à eux les hauteurs, sur la rive droite du Rhin, tout comme pour leurs places fortes (oppida) situées dans d'autres parties de leurs territoires.
Les Francs formaient parmi les tribus des Wisigoths un deuxième groupe important qui rassemblait plusieurs petites tribus du Rhin Inférieur unies en une sorte de fédération. Les Francs progressèrent également vers le sud et remportèrent à Soissons, en 486, une bataille décisive sur les Romains placés sous le commandement de Syagrius. Dix ans plus tard, Clovis sortit vainqueur de la bataille de Tolbiac (Schlacht von Zülpich), réussissant ainsi à soumettre les Alamans. La région du Rhin Supérieur fut alors intégrée au Royaume mérovingien.
Même si les visées politiques se reportèrent par la suite sous les Francs, en particulier sous les Carolingiens, davantage sur la région du Rhin Inférieur (l’on pensera à l'importance d'Aix-la-Chapelle sous Charlemagne), le Rhin Supérieur garda une importance primordiale en raison de sa situation stratégique privilégiée au sein de l'Empire franc.

Pour conclure, on peut dire que la région du Rhin Supérieur a formé durant l'ère de l'Empire romain, puis de l'Empire franc, un espace culturel relativement homogène aux structures similaires des deux côtés du Rhin. L'apogée de l'Empire carolingien a aussi constitué pour la région du Rhin Supérieur une phase d'essor économique et culturel.